《异形大战铁血战士3之地球末日》的剧情主要围绕一场由异形引发的全球性灾难展开。在第一部中，异形的小镇被核弹摧毁，独狼和异形王同归于尽，表面看似平静，但实际上小镇上存在一个秘密的地下试验室，里面进行着毒品试验。一只在核弹攻击前幸存下来的异形，以毒品为食，身体发生惊人变异，成为了新的异形王。同时，在南极进行导弹试验时，摧毁了一个地下湖，导致被沉在湖底的异形皇后苏醒。异形皇后和新的异形王会合，向四周扩张，人类面临巨大的危机。

在这部作品中，美国特种防辐射部队成为首批牺牲品。而在地球的另一端，铁血战士通过扫描到异种的存在，派出了一支舰队前往地球。铁血战士唤醒了被封印的铁血猎手，远古铁血战士因为触动能量机关而被冰封了五百年，醒来后仍然具有强大的战斗力。远古铁血战士为了报复铁血星球，启动了飞船的原子激光毁灭炮，意图毁灭地球。人类被卷入这场灾难，女主角冒险家艾里莎·伍兹（桑娜·莱瑟饰）拿着铁血长老给她的胜利长矛，率领人类与异形和铁血战士联合奋战，最终阻止了激光炮的发射，保护了地球，杀死了铁血猎手，并与铁血战士订约，再不侵犯地球。

需要注意的是，关于《异形大战铁血战士3之地球末日》的剧情，存在多个版本和传闻，部分信息可能并不准确或已经过时。